何为治疗性抗细胞因子疫苗？生物体内存在针对任何自身抗原/半抗原的B淋巴细胞，在正常内稳态下，只产生极微量的自身抗体；病理状态下产生的自身抗体，可能有致病或者治疗作用；正常状态下稳态的维持依赖于相应的Th细胞的“克隆禁忌”，如果给自身抗原同时提供相应的Th表位，或使自身抗原多聚化成为超抗原，则能激活相应的B细胞，使其产生自身抗体和/或提高其亲和力，进而以主动免疫方式使机体产生针对致病性细胞因子的自身抗体，中和该细胞因子的致病性或影响其体内代谢，最终达到治疗的目的，即为治疗性抗细胞因子疫苗。

风湿界：与传统疗法相比，抗细胞因子疫苗在治疗风湿免疫疾病上有哪些潜在的巨大优势？

郝志明教授：好的，接下来我分别从三个方面为大家做个介绍。

• 化学药物：通常情况下，化学类药物通过抑制细胞因子产生、阻断细胞因子-受体结合、干预信号转导等发挥治疗作用，不过，其临床疗效有限、半衰期短、针对性不强、副作用大等缺点限制了临床应用。

   

• 抗体及其它拮抗性生物分子：目前风湿免疫领域应用的大部分药物属该类，但是其制备工艺复杂造成价格居高不下，给普通风湿免疫病患者带来巨大的经济压力，因此，不适合大范围推广使用；另外，该类药物有效作用时间短，一旦抗药抗体产生甚至可导致后续治疗失败或者诱发过敏反应，不利于进一步的应用。

   

• 抗细胞因子疫苗则不同，总结起来，有以下几点：1、使用方便，维持时间长：初始免疫后，3-6月一次即可；2、与生物制剂类药品相比，抗细胞因子疫苗制剂的制备较容易，且价格低廉，病患经济压力小，更适合大范围推广使用；3、抗体由自体产生，结构完全适合自身机体，不会产生抗抗体（不存在外源性抗体的副作用），且抗体在体内的浓度比较稳定，更有利于维持疾病缓解；4、对抗体治疗无效的患者仍可能取得良效。

郝志明教授

风湿界：抗细胞因子疫苗在国内外都取得了哪些最新进展?请郝教授帮大家做个介绍。

郝志明教授：好的，随着技术发展和社会进步，抗细胞因子疫苗技术也迎来了快速发展期、进入了发展的快车道，并且越来越受到临床及科研工作者的重视，总结来讲，最近几年抗细胞因子疫苗技术在以下几个方面取得了较好较快的进展。

首先，多种疫苗的研究已经进入动物实验阶段：比如IL-β、IL-6、IL-17、IL-27等疫苗目前已经被用于治疗RA的动物实验研究；mMIF、MIP-1α/β、MCP-1等疫苗已经进入动物实验阶段来评价在治疗关节炎中的疗效；另外还有诸如用IL-12疫苗治疗动脉粥样硬化的相关研究。当然，还有其他许多不同类型的疫苗相关动物实验研究，这里不再一一列举。

其次，也有一些抗细胞因子疫苗相关的研究已经进入到临床试验阶段，比如：

• AngⅡ疫苗（CYT006-AngQb）治疗高血压，Ⅱ期临床试验已完成；

• IL-1β疫苗（CYT013-IL1bQb） 治疗2型糖尿病，Ⅰ期临床试验已完成；

• VEGF疫苗（hVEGF26-104/RFASE）用于治疗转移性实体瘤，Ⅰ期临床试验正在进行；

• TNF-α疫苗用于治疗类风湿关节炎、克罗恩病，目前Ⅰ、Ⅱ期临床试验已完成。

再次，不少抗细胞因子疫苗已经步入到临床应用阶段，比如：EGF疫苗（CIMAvax EGF）：该疫苗由古巴分子免疫学中心（CIM）开发，通过分别在第0、2、4、8、12周进行多部位肌肉注射，用于治疗非小细胞肺癌(IIIB/IV)，具有缓解症状和延长生存期的作用。目前该疫苗已经在古巴、哥伦比亚、秘鲁、巴拉圭上市。美国和欧洲正在进行临床试验。

目前，我们西安交通大学第一附属医院风湿免疫科团队也在开展这方面的相关研究，分别是防治肝纤维化的细胞因子疫苗和防治肺纤维化的细胞因子疫苗。

• 防治肺纤维化的细胞因子疫苗，如PfTrx-TGF-β1、IL-1、PDGF-B、HMGB1表位肽融合疫苗， 均处于动物实验阶段。

• 防治肺纤维化的细胞因子疫苗，如PfTrx-TGF-β1、IL-1、PDGF-B、HMGB1表位肽融合疫苗， 其中HMGB1 VLP疫苗正处于动物实验阶段。

郝志明教授

风湿界：抗细胞因子疫苗从实验室到临床面临哪些挑战，前景如何？

郝志明教授：机遇和挑战并存。任何事情都不是一蹴而就的，医学更是这样。抗细胞因子疫苗虽然有着自己的潜在优势，然而，在现阶段，仍然有诸多不足之处，比如：产生的抗体滴度不够高、抗体中和性/亲和力不强、抗体与天然抗原无反应或反应性弱等一系列问题仍阻碍抗细胞因子疫苗的发展和应用。

另一方面，从理论上、动物实验及临床试验初步得出结论认为抗细胞因子疫苗是安全的。但是，抗细胞因子疫苗存在的可能的潜在风险仍不可完全忽视，一些问题仍不得而知，比如：反复免疫是否会导致免疫耐受及治疗后续失败？是否影响妊娠及胎儿安全性？过度消除细胞因子是否会诱发生理功能受损（诱发感染、肿瘤及自身免疫病等）？总之，抗细胞因子疫苗的安全性及疗效仍然需要开展多中心、大样本量的随机对照研究来证实。

在未来，抗细胞因子技术将给风湿病的治疗带来革命性的变化，比如一个以上的用于治疗RA的抗细胞因子疫苗可能在10年内上市，同时，将有联合/多价疫苗的研制和问世。总之，虽然目前仍有许多问题尚待解决，但前景看好，值得我们期待和参与。

郝志明教授

专家名片

郝志明，西安交通大学第一附属医院主任医师，教授。医学博士，博士后，硕士及博士研究生导师。陕西省医学会消化病学及风湿病学专业委员会委员。国家自然科学基金一审专家。主持国家自然科学基金4项，指导国家自然科学基金3顶。以第一/通讯作者.发表科研论文50余篇，其中SCI期刊36篇。获国家发明专利一项，三项审核中。培养博士研究生12名，硕士研究生20余名。主要研究方向为治疗性抗细胞因子疫苗。