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【标准与讨论】2018中国类风湿关节炎诊疗指南

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本文刊于:中华内科杂志 , 2018,57(4) : 242-251
作者:中华医学会风湿病学分会
 
类风湿关节炎(RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病,可发生于任何年龄 [1,2]。RA的发病机制目前尚不明确,基本病理表现为滑膜炎、血管翳形成,并逐渐出现关节软骨和骨破坏,最终导致关节畸形和功能丧失 [3,4],可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤及抑郁症等 [4,5,6,7,8,9,10]。流行病学调查显示,RA的全球发病率为0.5%~1% [1],中国大陆地区发病率为0.42%,总患病人群约500万 [11],男女患病比率约为1∶4 [12,13]。我国RA患者在病程1~5年、5~10年、10~15年及≥15年的致残率分别为18.6%、43.5%、48.1%、61.3%,随着病程的延长,残疾及功能受限发生率升高 [12]。RA不仅造成患者身体机能、生活质量和社会参与度下降,也给患者家庭和社会带来巨大的经济负担 [11,14,15]

近年来,美国风湿病学会(ACR)、欧洲抗风湿病联盟(EULAR)及亚太风湿病学学会联盟(APLAR)等多个国际风湿病领域的学术组织分别制订或修订了各自的RA诊疗指南 [16,17,18],中华医学会风湿病学分会也于2010年发布了RA诊疗指南 [19]。然而,上述指南对指导目前我国RA诊疗实践仍存诸多挑战。一方面,国际RA指南的质量良莠不齐,推荐意见间常存在不一致性 [20];另一方面,国际RA指南极少纳入有关中国人群的流行病学与临床研究证据。此外,国外风湿科医师关注的临床诊疗问题和用药习惯与我国风湿科医师亦有所不同 [13,20,21]。再者,我国医院的风湿科人才培养、专科设置和患者就医情况与国外也存在明显差异。调查显示,我国仍有60%的医院未设置独立的风湿病专科,现有的7 200余名风湿科医师中超过80%在三级医院工作 [22],基层患者在就医时无法获得风湿科医师的专业诊治。调查显示,RA患者中首次就诊选择风湿科的仅为23% [23]。因此,制订和实施符合我国国情的RA临床指南,对提高RA诊疗相关医师(风湿科、骨科、内科等),特别是县级与基层医疗机构医师正确诊断和治疗RA的能力,加强患者教育,提高我国RA诊疗水平将起到至关重要的作用。鉴于此,中华医学会风湿病学分会按照循证临床实践指南制订的方法和步骤,基于当前的最佳证据,结合临床医师的经验,考虑我国患者的偏好与价值观,平衡干预措施的利与弊,制订了"2018中国类风湿关节炎诊疗指南"。
 
推荐意见1
RA 的早期诊断对治疗和预后影响重大,临床医师需结合患者的临床表现、实验室和影像学检查做出诊断(1A)。建议临床医师使用1987年ACR发布的RA分类标准与2010年ACR/EULAR发布的RA分类标准做出诊断(2B)
 
调查显示,我国RA患者从出现典型的多关节肿痛及晨僵等症状至确诊为RA的中位时间长达6个月,25%的RA患者经1年以上才能确诊 [23]。诊断时机将直接影响患者的治疗效果与预后。早期诊断需根据患者的临床表现,结合实验室和影像学检查结果。目前国际上有两种分类标准来帮助诊断RA,1987年ACR的分类标准,其敏感度为39.1%,特异度为92.4% [24,25];2010年ACR/EULAR发布的分类标准,其敏感度为72.3%,特异度为83.2% [25,26]。1987年和2010年的分类标准在敏感度和特异度方面各有优势,临床医师可同时参考,结合我国患者的具体情况,对RA做出准确诊断 [25]
 
推荐意见2
建议临床医师根据RA患者的症状和体征,在条件允许的情况下,恰当选用X线、超声、CT和磁共振成像(MRI)等影像技术(2B)
 
影像学检查是协助临床医师诊断RA的有效手段。各种影像技术对RA的诊断和疾病监测价值及优劣见表1 [19,27,28,29,30,31,32]。EULAR于2013年发布了针对RA选择影像学检查的循证推荐意见,对临床医师正确做出恰当选择有重要的指导作用 [28]。应注意,我国RA患者的就医环境与国外差别较大,不同地区影像设备和技术存在差异,临床医师应根据实际情况,恰当选用影像诊断技术以协助确诊。

推荐意见3
RA 的治疗原则为早期、规范治疗,定期监测与随访(1A)。RA的治疗目标是达到疾病缓解或低疾病活动度,即达标治疗,最终目的为控制病情、减少致残率,改善患者的生活质量(1B)


RA关节病变是由炎性细胞浸润及其释放的炎性介质所致 [1]。尽早抑制细胞因子的产生及其作用,能有效阻止或减缓关节滑膜及软骨的病变 [1]。故RA一经确诊,应及时给予规范治疗。研究显示,不规律使用改善病情抗风湿药(DMARDs)是RA患者关节功能受限的独立危险因素之一 [12]


尽管RA无法根治,但通过达标治疗(treat-to-target)可有效缓解症状和控制病情 [33]。达标治疗指治疗达到临床缓解,即28个关节疾病活动度(DAS28)≤2.6,或临床疾病活动指数(CDAI)≤2.8,或简化疾病活动指数(SDAI)≤3.3。在无法达到以上标准时,可以以低疾病活动度作为治疗目标,即DAS28≤3.2或CDAI≤10或SDAI≤11。但应注意,基于评估工具进行疾病活动度的评价也存在一定局限性,有研究显示 [34],关节肿胀的RA患者即使DAS28≤2.6,仍会发生进一步的关节损害。2011年,ACR和EULAR推出下述缓解标准:压痛关节数、肿胀关节数、C反应蛋白(CRP)水平及患者对疾病的整体评价均≤1 [35],由于其特异度较高,便于评价和记忆,因此已逐渐在临床实践中采用,但其达标率较低 [36],故临床医师可根据实际情况选择恰当的评估标准。
 
推荐意见4
对RA治疗未达标者,建议每1~3个月对其疾病活动度监测1次(2B);对初始治疗和中/高疾病活动者,监测频率为每月1次(2B);对治疗已达标者,建议其监测频率为每3~6个月1次(2B)


对初始治疗的RA患者,考虑到DMARDs起效时间长及不良反应的发生情况,建议每个月监测1次;对确有困难的患者,每3个月监测1次。随机对照试验显示,每个月监测1次并调整用药,相对于每3个月进行1次监测,可进一步降低疾病活动度,延缓放射学进展,提高机体功能和生活质量 [37]。随机对照试验显示,中/高疾病活动度患者3个月内即可出现明显的关节损害进展,建议监测频率为每月1次 [38]。对治疗已达标者,其监测频率可调整为每3~6个月1次 [29,39,40]


系统评价对现有的63项RA疾病活动度监测与评估工具进行了全面分析,其中对DAS28、SDAI、CDAI三种工具的信度、效度和响应度进行了测量,结果显示DAS28在此三个方面均表现较好 [33]。实验室指标,CRP相比红细胞沉降率(ESR)的优势在于对炎症具有更高的敏感度,不易受年龄、性别和类风湿因子(RF)等因素的影响 [41]。SDAI、CDAI无需复杂的步骤,公式也更便于记忆。
 
推荐意见5
RA 治疗方案的选择应综合考虑关节疼痛、肿胀数量,ESR、CRP、RF及抗环瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)的数值等实验室指标(1B)。同时要考虑关节外受累情况;此外还应注意监测RA的常见合并症,如心血管疾病、骨质疏松、恶性肿瘤等(1B)


预后不良因素的评估在RA治疗中具有重要意义,能为临床医师调整治疗方案和选择相应药物提供参考。多项预测模型显示,关节疼痛、肿胀数量,以及升高的ESR、CRP、RF和ACPA等实验室指标均为关节损害进展的预测因素 [42,43,44,45]。预后不良因素可协助医师确定最佳治疗方案。


我国一项风湿病注册登记研究显示,RA患者的常见合并症及患病风险依次为心血管疾病(2.2%)、脆性骨折(1.7%)及恶性肿瘤(0.6%),高龄和长病程与其呈正相关 [13]。合并此类疾病会影响RA患者的预后,增加病死率 [46,47]。此外,RA患者也会出现关节外的其他组织和器官受累,研究显示RA患者关节外受累的发生率为17.8%~47.5%,受累组织和器官包括皮肤、肺、心脏、神经系统、眼、血液和肾脏等,这类RA患者并发症的发生会更多,病死率会更高 [48,49]。因此,临床医师应全面了解患者的病情,合理制订或调整用药方案。
 
推荐意见6
RA 患者一经确诊,应尽早开始传统合成DMARDs治疗。推荐首选甲氨蝶呤单用(1A)。存在甲氨蝶呤禁忌时,考虑单用来氟米特或柳氮磺吡啶(1B)
 
传统合成DMARDs是RA治疗的基石,亦是国内外指南共同认可的一线药物 [16,17,18,19]。队列研究显示,RA患者诊断第1年内传统合成DMARDs药物的累积使用量越大,关节置换时间越迟;早使用1个月,外科手术的风险相应降低2%~3% [50]。甲氨蝶呤是RA治疗的锚定药 [51]。一般情况下,2/3的RA患者单用甲氨蝶呤,或与其他传统合成DMARDs联用,即可达到治疗目标 [21,51]。安全性方面,基于我国人群的研究显示,小剂量甲氨蝶呤(≤10 mg/周)的不良反应轻、长期耐受性较好 [52]。此外系统评价显示,甲氨蝶呤治疗期间补充叶酸(剂量可考虑每周5 mg)可减少胃肠道副作用、肝功能损害等不良反应 [53]


欧美15个国家的调查显示,甲氨蝶呤平均使用率达到83%,远高于其他药物 [21],但我国甲氨蝶呤的使用率仅为55.9% [13]。鉴于我国医疗卫生经济现状,甲氨蝶呤在我国RA治疗领域的核心地位和作用应得到进一步巩固和加强。研究显示,对有甲氨蝶呤禁忌者,来氟米特和柳氮磺吡啶单用的疗效和安全性与甲氨蝶呤相当 [54,55,56,57]。国际上来氟米特的使用率位于甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羟氯喹之后,为21% [21];但在我国的使用率仅次于甲氨蝶呤,为45.9% [13],在部分地区的使用率甚至超过甲氨蝶呤,应引起临床医师的注意 [58]。我国RA患者使用柳氮磺吡啶治疗的安全性较好,但在使用率方面仅为4.4%,远低于国外的43%,且绝大部分为联用其他传统合成DMARDs [59]。柳氮磺吡啶与除甲氨蝶呤外的其他传统合成DMARDs比,根据我国国情,在单药治疗方面更具成本效益比。羟氯喹在我国的使用率为30.4% [13],国际上的使用率为41% [21]。横断面研究显示,我国羟氯喹的使用以联合用药为主(占95%) [60]。系统评价显示,羟氯喹对RA患者的代谢可能有益,并可能减少心血管事件的发生,故一般情况下,建议将其与其他DMARDs联合使用 [61]


推荐意见7
单一传统合成DMARDs治疗未达标时,建议联合另一种或两种传统合成DMARDs进行治疗(2B);或一种传统合成DMARDs联合一种生物制剂DMARDs进行治疗(2B);或一种传统合成DMARDs联合一种靶向合成DMARDs进行治疗(2B)
 
经甲氨蝶呤、来氟米特或柳氮磺吡啶等单药规范治疗仍未达标者,建议联合用药。有研究报道,对早期疾病活动度高的RA患者,传统合成DMARDs联合治疗可改善临床症状和关节损害 [54,62]。对甲氨蝶呤反应不足的RA患者,Meta分析显示,联合3种传统合成DMARDs(甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶+羟氯喹)能较好地控制疾病活动度,其效果不低于甲氨蝶呤联合一种生物制剂DMARDs或联合靶向合成DMARDs [63]


经传统合成DMARDs联合治疗仍不能达标时,可考虑延长治疗时间,观察疗效。多中心随机对照试验显示,对于经传统合成DMARDs积极治疗3~6个月仍不达标的RA患者,延长治疗时间,可进一步提高临床缓解率,且患者用药安全性良好 [64]


经传统合成DMARDs治疗未达标的RA患者,建议一种传统合成DMARDs联合一种生物制剂DMARDs,或一种传统合成DMARDs联合一种靶向合成DMARD进行治疗。
肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂是目前证据较为充分、应用较为广泛的治疗RA的生物制剂DMARDs。在北美,生物制剂DMARDs的使用率为50.7% [65];而我国一项风湿免疫注册登记研究显示,我国生物制剂DMARDs的使用率仅为8.3% [13]。建议对我国符合生物制剂DMARDs适应证的患者应进一步规范化使用。


托珠单抗是抗IL-6受体的重组人源化IgG 1亚组单克隆抗体,对传统合成DMARDs反应不足的RA患者,建议传统合成DMARDs联合托珠单抗进行治疗 [66,67,68,69]


靶向合成DMARDs是一类具有新作用机制的抗风湿药,目前仅指JAK(Janus kinase)抑制剂。对传统合成DMARDs反应不足的RA患者,可以使用传统合成DMARDs联合JAK抑制剂(托法替布)进行治疗 [70,71,72,73]


TNFα抑制剂、托珠单抗和托法替布目前在使用的选择上,并无优先顺序。当传统合成DMARDs联合其中一种治疗未达标后,可在三者间更换另外一种进行治疗 [17]


艾拉莫德(iguratimod)是2011年获中国食品药品监督管理总局批准的抗风湿药,其作用机制还有待进一步阐明,目前主要在中国和日本使用。有研究显示,艾拉莫德与甲氨蝶呤联用能改善活动期RA患者的临床症状 [74,75]。此外,2015年APLAR指南提出可使用艾拉莫德治疗活动期RA患者 [18]


雷公藤制剂属植物药,自1969年开始用于治疗RA,但由于缺乏安全性和有效性的科学数据,在一定程度上限制了其使用。近2年的研究显示,对无生育要求的RA患者,雷公藤单用或与甲氨蝶呤联用,均具有一定的疗效,且不良反应发生率与单用甲氨蝶呤无显著差异,但在使用过程中需密切监测与评估其毒副作用 [76,77,78]。此外,如白芍总苷、青藤碱等植物制剂,一方面为RA治疗带来新的可能性,另一方面,尚需开展高质量临床试验来进一步研究其有效性和安全性 [79]
 
推荐意见8
中/高疾病活动度的RA患者建议传统合成DMARDs联合糖皮质激素治疗以快速控制症状(2B)。治疗过程中应密切监测不良反应。不推荐单用或长期大剂量使用糖皮质激素(1A)
 
糖皮质激素具有高效抗炎和免疫抑制作用,1948年首次用于治疗RA [80]。但由于其副作用较大,因此在较长时间内临床医师很少将糖皮质激素用于治疗RA [81,82]。系统评价显示,对中/高疾病活动度的RA患者,在使用传统合成DMARDs的基础上联合小剂量糖皮质激素(泼尼松≤10 mg/d或等效的其他药物)可快速控制症状,协助传统合成DMARDs发挥作用 [83,84,85]


我国的风湿疾病注册登记研究显示,40.6%的RA患者不同程度地接受过糖皮质激素的治疗 [13]。横断面研究显示,糖皮质激素用药不规范问题在我国仍然很突出:用药疗程过长(如大于6个月)的RA患者占70%;仅接受糖皮质激素单药治疗的患者占11.3%。因此糖皮质激素在RA治疗中的使用仍需进一步规范,特别是县级及以下基层医疗机构 [86]
 
推荐意见9
RA 患者在使用生物制剂DMARDs或靶向合成DMARDs治疗达标后,可考虑对其逐渐减量,减量过程中需严密监测,谨防复发(2C)。在减量过程中,如RA患者处于持续临床缓解状态1年以上,临床医师和患者可根据实际情况讨论是否停用(2C)


基于长期使用生物制剂DMARDs或靶向合成DMARDs的安全性,以及我国RA患者使用上述两类药物的经济承受力,在治疗达标后开始对其进行逐渐减量,这在我国RA治疗策略中具有重要意义。系统评价显示,一般经生物制剂DMARDs或靶向合成DMARDs治疗6个月左右可达标;达标后生物制剂DMARDs减量的复发率低于直接停药者,与不减量者的复发率相当;有1/3~1/2的RA患者在停药后1年内仍处于临床缓解或低疾病活动度 [87,88];停用靶向合成DMARDs者的疾病活动度总体高于非停药者,但同时有37%的患者停药后1年内未复发 [89]。如果RA患者处于持续临床缓解状态1年以上,临床医师可根据患者病情、用药情况,以及患者的经济状况等,与患者讨论是否停用生物制剂DMARDs或靶向合成DMARDs。
 
推荐意见10
建议RA患者注意生活方式的调整,包括禁烟、控制体重、合理饮食和适当运动(2C)

患者教育对疾病的管理至关重要,有助于提高RA的治疗效果 [90,91]。一方面,临床医师应帮助患者充分了解和认识RA的疾病特点与转归,增强其接受规范诊疗的信心,并提醒患者定期监测与随访;另一方面,建议RA患者注意生活方式的调整。肥胖和吸烟不仅增加RA的发病率 [92,93],也会加重RA的病情 [94,95]。研究显示,合理饮食有助于RA患者的病情控制 [96,97]。每周坚持1~2次的有氧运动(而非高强度的体育运动),不仅有助于改善患者的关节功能和提高生活质量,还有助于缓解疲劳感 [98,99,100,101]
 
委员会成员
首席专家:曾小峰


首席方法学家:陈耀龙
2018 中国类风湿关节炎诊疗指南工作组名单(按汉语拼音排序):陈进伟(中南大学湘雅二医院风湿科);陈耀龙(兰州大学循证医学中心/GRADE中国中心);何岚(西安交通大学第一附属医院风湿科);黄慈波(北京医院风湿科);雷军强(兰州大学第一医院放射科);李彩凤(首都医科大学附属北京儿童医院风湿科);李梦涛(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿科);李小峰(山西医科大学第二医院风湿科);厉小梅(安徽省立医院风湿科);李小霞(首都医科大学宣武医院风湿科);林禾(福建省立医院风湿科);林进(浙江大学医学院附属第一医院风湿科);刘升云(郑州大学第一附属医院风湿科);刘毅(四川大学华西医院风湿科);罗晓红(解放军兰州总医院内分泌风湿免疫科);马丽(中日友好医院风湿科);沈海丽(兰州大学第二医院风湿科);宋慧(北京积水潭医院风湿科);苏茵(北京大学人民医院风湿科);孙凌云(南京大学医学院附属鼓楼医院风湿科);田新平(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿科);武丽君(新疆维吾尔自治区人民医院风湿科);肖卫国(中国医科大学附属一院风湿科);徐沪济(第二军医大学长征医院风湿科);杨念生(中山大学附属第一医院风湿科);曾小峰(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿科);张缪佳(南京医科大学第一附属医院风湿科);张学武(北京大学人民医院风湿科);张志毅(哈尔滨医科大学附属第一医院风湿科);张卓莉(北京大学第一医院风湿科);赵东宝(第二军医大学附属长海医院风湿科);郑祥雄(福建医科大学附属协和医院风湿科);郑毅(首都医科大学附属北京朝阳医院风湿科);左晓霞(中南大学湘雅医院风湿科)
 
本指南由中华医学会风湿病学分会发起和负责制订,由GRADE中国中心/兰州大学循证医学中心提供方法学与证据支持。本指南启动于2017年5月13日河南郑州举办的第22次中华医学会风湿病学年会,定稿时间为2018年2月1日。本指南的制订步骤主要基于2014年世界卫生组织发布的《世界卫生组织指南制订手册》 [102],以及2016年中华医学会发布的"制订/修订 <临床诊疗指南> 的基本方法及程序" [103],并参考指南研究与评价工具Ⅱ(Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation Ⅱ, AGREE Ⅱ) [104]和卫生保健实践指南的报告条目(Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare, RIGHT,http://www.right-statement.org) [105,106]
 
1.指南注册与计划书的撰写:本指南已在国际实践指南注册平台(International Practice Guideline Registry Platform,IPGRP, http://www.guidelines-registry.org)进行注册(注册号为IPGRP-2017CN027),读者可联系该注册平台索要指南的计划书。
 
2.指南使用者与应用的目标人群:本指南供风湿科医师、内分泌科医师、骨科医师、临床药师、影像诊断医师及与RA诊疗和管理相关的专业人员使用。指南推荐意见的应用目标人群为RA患者。
3.指南工作组:本指南成立了多学科专家组,主要纳入风湿科、内分泌科、影像科、循证医学等学科专家,工作组具体分为共识专家小组和证据评价小组。
4.利益冲突声明:本指南工作组成员均填写了利益声明表,不存在与本指南直接相关的利益冲突。
 
5.临床问题的遴选和确定:本指南工作组通过问卷调研的形式,遴选医师关注的临床问题。通过系统查阅RA领域已发表的指南和系统评价,工作组拟定了40个临床问题,进行临床重要性与可行性的调研。第一轮调研收集了来自全国风湿科的66份问卷,整合后共计68个临床问题和90个结局指标;去重合并后,对47个临床问题和调研结果中最重要的前10个结局指标进行第二轮调研,调研收集了来自全国20个省、市、自治区107家医疗机构的196份问卷。基于调研结果和指南工作组的讨论,最终纳入了本指南拟回答的相关临床问题。
 
6.证据的检索:针对最终纳入的临床问题与结局指标,按照PICO(人群、干预、对照和结局,Population, Intervention, Comparison and Outcome)原则对其进行解构,并根据解构的问题检索了:(1)Medline、The Cochrane Library、Epistemonikos、中国生物医学文献数据库、万方数据库和中国知网数据库,主要纳入系统评价、Meta分析和网状Meta分析,检索时间为建库至2018年1月25日;(2)Uptodate、DynaMed、Medline、中国生物医学文献数据库、万方数据库和中国知网数据库,主要纳入原始研究(包括随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列、流行病学调查等),检索时间为建库至2018年1月25日;(3)The National Institute for Health and Care Excellence、National Guideline Clearinghouse、Scottish Intercollegiate Guidelines Network、ACR、EULAR以及APLAR等官方网站和Medline、中国知网数据库、医脉通数据库,主要检索RA领域相关指南;(4)同时补充检索了Google学术等其他网站。
 
7.证据的评价:运用系统评价/Meta分析方法学质量的评价工具(assessing the methodological quality of systematic review,AMSTAR)量表 [107]对纳入的系统评价、Meta分析和网状Meta分析进行偏倚风险评价。使用Cochrane偏倚风险评价工具(risk of bias,ROB,针对随机对照试验) [108]、诊断准确性研究的质量评价工具(quality assessment of diagnostic accuracy studies,QUADAS-2,针对诊断试验) [109]、纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS,针对观察性研究) [110]对相应类型的原始研究进行方法学质量评价;评价过程由2人独立完成,若存在分歧,则共同讨论或咨询第三方解决。使用推荐意见分级的评估、制订及评价(grading of recommendations assessment, development and evaluation,GRADE)方法 [111,112,113,114,115]对证据体和推荐意见进行分级。
 
8.推荐意见的形成:共识专家小组基于证据评价小组提供的国内外证据汇总表,同时在考虑了中国患者的偏好与价值观、干预措施的成本和利弊平衡后,拟定了10条推荐意见,并分别于2017年8月25日在北京,2017年10月14日在福州,2017年12月14日在北京,以及2018年2月1日在北京举行了4次面对面共识会,收集到299条反馈建议,指南小组对所有推荐意见和证据质量进行了讨论与审定。
 
9.传播与实施:指南发布后,中华医学会风湿病学分会将与世界卫生组织指南实施与知识转化合作中心联合通过以下方式对指南进行传播和推广:(1)在相关学术会议中进行解读;(2)有计划地在国内部分省市组织指南推广专场,确保临床医师、药师、影像诊断医师及与RA诊疗和管理相关的专业人员充分了解并正确使用本指南;(3)在相关学术期刊发表;(4)通过微信或其他媒体进行推广。
 
10.指南的更新指南工作组计划在未来3~5年时间对本指南进行更新。更新方法将按照国际指南更新流程进行 [116]
 
参考文献(略)

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