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控制炎症,类风湿关节炎的治疗起点和重要措施

来源:风湿界  作者:风湿界

 

持续的关节炎症是类风湿关节炎(RA)的突出病理特征,涉及免疫细胞和细胞因子间的复杂交互作用,可引起关节疼痛、进行性的结构破坏,造成功能障碍,甚至残疾,几乎与RA患者的病程形影不离。此外,全身性的炎症还是导致多种并发症的风险因素,与RA患者心血管风险、抑郁等症状密切相关。国内外指南早已把控制炎症作为RA治疗的主要目标之一,也是实现达标治疗的重要手段,是评估治疗是否有效、是否需要调整治疗方案、是否能取得理想获益的关键指标。

 

6月24日,RA线上诊疗新思路项目——2019风雅学院新一期活动便是围绕“RA的持续关节炎症”展开。本期活动中,中山大学孙逸仙纪念医院戴冽教授作为主讲专家,带来了“RA:炎症再审视”的精彩报告。同期活动中,上海中医药大学附属光华中西医结合医院的朱琦主任和沈逸医生、河北医科大学第二医院的刘爱京教授和常菲医生、绵阳市中心医院的杨静教授和倪远飘医生分别就RA合并皮下结节病例,反复黑曚、晕厥大动脉炎病例以及难治性RA病例进行了回顾及分析,共同探讨针对不同临床特征患者如何制定对应的治疗策略。让我们一起回顾一下本期“风雅学院”的主要学术观点。

 

RA患者中的炎症发生和关节破坏

 

RA是一种以慢性炎症性关节损伤为主要表现的全身性自身免疫病,其发病是由多种环境和自身因素引起的多步骤过程,而炎症贯穿始终(见图1)。此外,慢性炎症还会诱导滑膜病变,是导致患者发生骨侵蚀和软骨破坏的罪魁祸首。

 

图1 RA是一种慢性炎症性关节疾病

 

研究提示,全身性炎症和自身免疫的发生要远远早于临床上关节炎症的检出。在RA的整个病理进程中,各类免疫细胞,如B细胞、T细胞、巨噬细胞、肥大细胞、树突状细胞以及自然杀伤细胞分别产生的病理过程,经过协同效应,共同促进了RA的病情进展(见图2)。关于T细胞在RA炎性关节的“溢出模型”表明,免疫细胞会从血管向炎性关节处聚集和驻留,这个过程导致了持续性的炎症反应。

 

图2 各类免疫细胞的协同作用促进RA的病理进程

 

我国最新的类风湿关节炎诊疗指南表明,RA患者病程越长,残疾发生率越高。在病程超过15年的患者中,RA致残率高达61.3%,因此,残疾是长病程RA患者会遭遇的大概率事件。

 

图3 发生残疾是长病程RA患者会遭遇的大概率事件

 

炎症显著增加RA患者并发症风险

 

长期的持续性炎症反应可引起患者多器官受累,伴发RA相关的并发症。全身性并发症和精神和功能影响需引起重视,主要表现为心血管疾病、贫血、骨质疏松、肺病、感染和恶性肿瘤;患者认知受损、疲乏、抑郁、工作能力下降、生活质量受损(如图4)。

 

图4 长期炎症反应可引起多种RA相关的并发症

 

1

心血管疾病风险

 

针对心血管损伤,已有研究证实,RA患者动脉粥样硬化风险的增加与炎症显著相关。而与炎症高度相关的IL-6信号通路的异常,又可通过干扰心肌离子通道,从而导致患者发生心律不齐。Meta分析显示,与总体人群相较,RA患者的心血管事件风险增加了48%,而心血管相关的死亡率更是高出了50%(如图5)。

 

图5 RA患者发生心血管事件及相关死亡的风险显著增加

 

2

抑郁风险

 

针对脑损伤,研究表明,RA患者的抑郁状态与炎症密切相关。由于免疫介导的炎症性疾病会导致外周细胞因子的升高,而与外周沟通的神经体液通路导致CNS免疫状态改变,因此由细胞因子介导的功能紊乱最终会导致CNS的功能性变化,从而导致抑郁。

 

一项研究结果显示,炎症可导致RA患者脑区结构和功能性连接变化,而患者的脑区灰质容量与炎症指标呈负相关,炎症水平越高,灰质容量越小,脑损伤形成(如图6)。另有研究表明,RA患者发生抑郁风险约占14%~48%,显著高于正常人群中的抑郁发生率。

 

图6 炎症与RA患者脑区结构正相关,可致功能性连接变化

 

3

炎症性贫血风险

 

针对贫血,已有研究证实,炎症是导致RA患者出现贫血症状的重要原因。RA患者出现贫血症状的比例是健康人群的3倍。在我国,多地区的RA患者的贫血发生率超过50%,是RA患者常见的关节外表现之一。

 

图7 炎症是导致RA患者出现贫血症状的重要原因

 

4

其他疾病风险

 

炎症激活破骨细胞并促进骨质吸收,导致骨质疏松(见图8)。RA患者是骨质疏松性骨折高风险群体:约占33.4%~61%。

 

图8 炎症激活破骨细胞并促进骨质吸收,导致骨质疏松

 

炎症也与RA相关间质性肺病的发病密不可分,间质性肺病是RA患者最严重的关节外表现之一,RA-间质性肺病约占3%~10%,且在逐年增长。

 

图9 炎症与RA相关间质性肺病的发病密不可分

 

控制炎症是RA治疗的起点和关键措施

 

在多版国际指南中,RA的疾病管理均以T2T治疗策略,即,使患者获得持续缓解或维持低疾病活动度为治疗目标(见图10)。T2T策略的关键是控制疾病活动度,而疾病活动度又是由关节的炎症水平决定的。在RA疾病活动度的常用评分系统中,炎症指标或直接或间接地决定了最终的疾病活动度状态。

 

图10 国际指南的T2T治疗策略以控制疾病活动度为目标

 

而在各种直接或间接的炎症指标中,C-反应蛋白(CRP)是RA诊断和炎症水平评估的有效标志物。相较红细胞沉降率(ESR)而言,CRP对炎症具有更高的敏感度,不易受年龄、性别和类风湿因子(RF)的影响,是RA炎症水平评估的理想标志物(见图11)。

 

图11 CRP是RA诊断和炎症水平评估的有效标志物

 

托珠单抗是一种IL-6通路靶向抑制剂,2013年的ROSE研究显示:经托珠单抗治疗,7天内可迅速降低RA患者的CRP水平(见如12)。结果表明,有效的临床治疗可迅速控制患者炎症。进一步的研究结果显示,经快速控制炎症后,托珠单抗方案因而可以显著降低患者的疾病活动度。

 

图12 托珠单抗可快速降低RA患者CRP水平

 

图13 快速控制炎症可显著降低疾病活动度

 

在另一项TRACE中国研究中,托珠单抗使患者维持低炎症水平(CRP)的同时,使疾病活动度(DAS28)持续下降,治疗48周后,有高达半数以上的患者实现临床缓解和低疾病活动度。这就表明,维持低炎症水平是RA治疗持续应答的标志,有利于患者实现临床治疗达标。

 

图14 维持低炎症水平是RA治疗持续应答的标志有利于患者实现临床治疗达标

 

LITHE研究5年期结果显示,托珠单抗长期控制炎症的同时,可持续抑制影像学进展,显著降低RA患者的致残风险(见图15)。

 

图15 托珠单抗持续抑制影像学进展,降低致残风险

 

此外,2019年的最新综述表明,在达标治疗的评估中,炎症控制程度是重要的考量指标。因此,综合前述结果,控制炎症是RA治疗的基本要求,是实现RA达标治疗的重要措施。

 

总结

 

持续性炎症是RA患者的显著特征,是导致疼痛和关节破坏的关键因素;RA患者全身性炎症可造成心脑血管发生结构性损害和变化,导致心血管疾病风险及其相关的死亡率显著增加,也可能导致脑组织结构变化、与抑郁症状密切相关;控制炎症是RA治疗的基本要求,快速、持续的维持低炎症水平有利于延缓关节破坏、实现RA治疗目标。

 

 

分析与启示

 

 

中山大学孙逸仙纪念医院

戴冽教授

 

  • 药物疗效不佳,首先要把剂量加到足量,之后再考虑增加药物种类。在进行用药选择时,也要考虑到患者的经济承受能力。

     

  • 对于病情较为严峻的患者,告知其具体的风险。对于多发性大血管炎症状较为严峻的患者,一定要首先将炎症控制下来,因为炎症可能导致血管壁增厚和狭窄,从而进一步加重病情。在治疗期间,每个月都要监测患者的炎症是否有所改善。控制炎症的最佳治疗主要还是靠激素、生物制剂(如托珠单抗)、免疫抑制剂等。

 

 
 

河北医科大学第二医院

刘爱京教授

 

  • RA的治疗方案转换方式:单一传统合成DMARDs——联合另一种或两种传统合成DMARDs——传统合成DMARDs联合一种生物制剂DMARDs——更换另一种生物制剂DMARDs。

     

  • 类风湿因子、抗CCP血清阴性的患者,需要进行其他感染或肿瘤的排除诊断。

     

  • 对于伴有贫血的RA患者,TNF-α抑制剂治疗不佳的情况下更换为托珠单抗是一个比较好的选择。针对IL-6抑制剂的疗效评价,DAS28不如SDAI和CDAI。

 

 
 

绵阳市中心医院

杨静教授

 

  • 在传统DMARDs效果不佳的时候,建议优先考虑增加剂量,之后再考虑更换药物,尤其是对于经济条件一般的患者。

     

  • 对于多发性大动脉炎,介入治疗的时机和患者对治疗的依从性对于疗效的影响巨大。对于炎症控制不佳的患者,综合考虑患者情况下,托珠单抗联合小剂量环磷酰胺的同时进行大剂量激素冲击治疗可能也是一个治疗选择。

 

 
 

上海中医药大学附属光华中西医结合医院

朱琦主任

 

  • 多发性大动脉炎中,锁骨下动脉、颈总动脉、肾动脉、腹主动脉受累最高。激素以及细胞毒的治疗药物效果往往不尽如人意,真实世界研究表明生物制剂可减少激素用量、改善患者症状。其中诸多研究表明,IL-6抑制剂或为大动脉炎的重要治疗选择之一。另外,患者依从性也是影响疗效的重要因素,临床中还应加强患者教育。

     

  • 无论是DMARDs还是生物制剂,即便暂时看不到疗效,也建议持续使用三个月以上才考虑更换药物,看到疗效的患者要考虑坚持足量使用6个月以上。

 

 
 

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