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李小峰教授:“免疫调节”/“免疫微生态”理念在风湿免疫疾病治疗中的探索

来源:风湿界  作者:风湿界

 

随着免疫学研究的快速进展,对于风湿免疫疾病的认识也越来越深入,尽管新药不断研发,但是仍然缺少特异性治疗方案。山西医科大学第二医院风湿免疫科主任李小峰教授带领团队基于临床难点,创新性提出了风湿免疫疾病治疗的新理念。在接受风湿界记者专访中,李教授详细介绍了新理念提出的临床问题、进一步科学验证的结果,以及探索性治疗方案所取得的效果。

 

 

风湿免疫病的致病机制

——“免疫耐受缺陷”而非“免疫过强”

 

多年来,风湿免疫疾病的研究均为正向研究,即针对某一些疾病状态下增加的免疫细胞或因子,进行拮抗性或抑制性治疗。但是李教授提出,这种单一方向的研究与实际情况存在差异,事实上,健康人的机体免疫应该是处于平衡状态,一旦体内的免疫细胞出现失衡,就会发生自身免疫性疾病,造成器官的损伤。

 

李教授在国内外首先提出了“免疫调节”治疗风湿病的新理念,这一创新治疗理念的提出是基于对不同临床病例治疗疗效的观察和思考,以及对数据的科学分析的验证。

 

风湿免疫疾病的治疗至今尚无特异的手段,传统治疗方案为激素联合免疫抑制剂,另外还有生物制剂,但是传统方案面临感染、骨髓抑制、性腺抑制以及肿瘤等不良反应,其中感染是导致患者死亡的最首要原因。以系统性红斑狼疮为例,曾小峰教授等2015年发表的一项系统性回顾研究表明,中国系统性红斑狼疮患者5年生存率为94%,10年生存率为89%,死因排名前四位的分别是感染(33.2%)、狼疮肾炎(18.7%)、狼疮脑病(13.8%)、心血管受累(11.5%)。

 

Treg和Th17是机体存在的两种不同于Th1和Th2的 CD4+T细胞新亚型。Th17细胞介导炎症、延续破坏进程,Treg细胞对抗炎症、维持免疫耐受。机体处于正常状态下二者保持平衡。新近研究发现,在自身免疫性疾病、感染、肿瘤等诸多疾病中存在Th17/Treg细胞失衡,进而诱导异常免疫应答,导致多种免疫性疾病的发生。

 

李教授团队针对系统性红斑狼疮进行的荟萃分析研究发现,与健康人比较,系统性红斑狼疮患者外周血调节性T细胞(Treg)数量降低超过了50%,差异具有统计学意义;辅助性T细胞17(Th17)数量并无差异;Th17/Treg比值升高。

 

对类风湿关节炎的荟萃分析则发现,DAS28>5.1的患者Treg细胞数下降,同时相关分析证明Treg与类风湿关节炎的所有疾病活动指标(DAS28,ESR,CRP,压痛关节及肿胀关节计数)均呈负相关。

 

对脊柱关节炎(SpA)患者的荟萃分析同样证明,初诊和复诊不缓解患者的Treg数量下降。

 

李教授告诉记者,除了上述三个疾病,在其他多种风湿免疫疾病也已经证明了存在Th17/Treg失衡现象。

 

基于上述结果,李教授团队反思了传统治疗理念,提出风湿免疫疾病是“免疫耐受缺陷”而非“免疫过强”所致,因此应采取免疫调节来诱导与重建自身免疫耐受。目前,山西医科大学第二医院风湿科采取可以调节Th17/Treg的药物治疗风湿免疫疾病,包括:雷帕霉素、维A酸、骨化三醇、辅酶Q10、丙戊酸钠、白细胞介素2,在实际降低患者死亡率方面已经显示出优势。

 

风湿免疫病免疫耐受的原因

——肠道微生态失衡

 

那么究竟是什么原因引起的免疫耐受?机体内,树突状细胞(DC)是调控Th17/Treg平衡的关键细胞。而DC细胞主要分布在肠道。李教授团队对该院风湿科门诊病房风湿免疫疾病患者消化情况调查分析发现,2013例患者中,58%(1168例)的患者存在相应的消化问题,包括腹泻、便秘、胃炎、口臭。同时,调查显示,45%的风湿患者存在睡眠问题,这也会间接影响肠道蠕动。对1000多例患者的16sRNA测序结果证明,风湿疾病患者菌群多样性明显低于正常人,两者差异具有统计学意义(P<0.01);同时从菌群类别来看,消化糖类的细菌在风湿患者菌群中比例高于健康人,而消化膳食纤维的菌群减少

 

正常情况下,小肠无细菌,但是研究发现风湿免疫患者70%小肠内存在细菌,细菌刺激DC细胞,造成Th17/Treg失衡。在膳食纤维进食少的人,Treg细胞水平低,这是因为膳食纤维在益生菌作用下可以产生短链脂肪酸,从而可以进一步刺激Treg细胞的生成。

 

针对风湿免疫疾病患者存在肠道菌群紊乱的现象,目前李教授团队制定了肠道微生态治疗方案——饮食调节。具体如下:

⑴ 3两主食

 

⑵ 1斤蔬菜

 

⑶ 充足的蛋白质

 

⑷ 少食:土豆、粉条、水果、甜食

 

⑸ 不喝含糖饮料

 

在饮食调节的基础上,李教授团队还对益生菌在风湿免疫疾病患者肠道菌群方面的影响做了研究。368例小肠细菌检测阳性的患者服用益生菌1~6个月后再次检测小肠细菌,结果14.13%的患者转阴,40.49%的患者出现好转,45.38%的患者治疗无效。经进一步随访,无效患者存在不严格遵照饮食调节方案进食的情况。

 

李教授表示,免疫微生态调节的研究还处于起步阶段,虽然获得了一些循证医学证据,但是仍然需要更多深入研究。目前,最关键的是确定正确的研究方向。

 

人体肠道中微生物的数量多达1014个,要想彻底地将每一种微生物以及与疾病关系等问题研究清楚是件庞大而艰巨的任务。但是临床如何能够真正解决治疗难题、提高患者生存率是每一位医生的职责所在,这也促使李教授在实践中不断以创新性思维探索提高患者生存率、改善生活质量的新治疗理念和方法

 

目前,李教授已经开始在山西筹建大型实验室,开展风湿免疫疾病的基础研究,包括代谢组学、基因组学、转录组学、蛋白质组学,以及细菌组学,希望通过探索风湿免疫疾病发病新机制、预测新药,来实现个体化治疗。

 

最后,李教授告诉记者,国际上已有感染微生态学科、肿瘤微生态学科,尚无免疫微生态学,他们计划创立免疫微生态学科,并在今年筹办“全国免疫微生态论坛”,以此促进新治疗理念和技术的转化推广,最终能够惠及更多患者。

 
 

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