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治疗不耐受,尿酸不下降,还有痛风石,这样的难治性痛风,怎样治疗最好?

来源:风湿界  作者:风湿界

 

痛风是单钠尿酸盐(MSU)沉积于骨关节、肾脏和皮下等部位,引发的急、慢性炎症和组织损伤。近年来,我国痛风的发病率逐年上升,且有年轻化的趋势,已成为最常见的炎性关节病之一。几乎所有的痛风都有痛风石的问题,而最小的痛风石只能在显微镜下可见。人体各部位都可形成痛风石,包括器官内。

 

图1 人体尿酸代谢

 

图2 痛风石可出现于人体各个部位

 

一、普通痛风的治疗

 

普通痛风的达标治疗,是将尿酸降到<360 μmol/L,并维持至少6个月。其治疗方案包括非药物治疗、药物治疗以及并发症治疗三方面,具体治疗方案参照图3所示。急性期痛风患者,若伴有肾功能不全,在使用秋水仙碱时应注意,当肾小球滤过率<30 ml/min,应慎用;对于老年痛风患者,在使用非甾体抗炎药(NSAIDs)时,应注意心血管风险。

 

图3 痛风治疗方案

 

二、难治性痛风

 

2012年ACR指南指出,具有以下临床特征之一,即可定义为难治性痛风:①血尿酸难以达标(<360  μmol/L);②持续的痛风相关临床表现(反复痛风发作、慢性痛风性关节炎、痛风石形成、尿酸性肾结石)。此外,还包括对传统降尿酸治疗无显效或不耐受、合并肾功能不全以及老年痛风患者等。难治性痛风患者的达标治疗,是将尿酸降到300 μmol/L,并持续治疗至少2~3年以上,有部分患者甚至需要终身治疗。难治性痛风治疗的难点在于难以达标,或者对治疗不耐受。那么,对于难治性痛风,应该怎样治疗?

 

1.

 

强化降尿酸达标

 

1.1 发挥传统降尿酸药物潜力——增加药物剂量

 

1.1.1 苯溴马隆

 

苯溴马隆、丙磺舒、磺吡酮等是促尿酸排泄的主要药物,我国使用较多的是苯溴马隆。丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的患者,苯溴马隆可用于肌酐清除率(Ccr)>20 ml/min的肾功能不全患者。在使用苯溴马隆时,一定要注意碱化尿液,使尿液pH维持在6.2~6.9。同时,保持日饮水量1500 ml以上,并检测肝肾功能。由于促进尿酸排泄,可能引起尿酸盐晶体沉着,因此,尿酸结石患者需要注意。

 

1.1.2 别嘌呤醇

 

别嘌呤醇并不是治疗痛风的一线选择药物,因为其可诱发东亚人群发生HLA-B5801基因突变,导致患者发生过敏反应。但是,对于那些不能耐受苯溴马隆和非布司他的难治性痛风患者,可以考虑使用别嘌呤醇。在使用时,建议优先检测HLA-B5801基因。在治疗时,别嘌呤醇的缓慢加量是关键,起始剂量大概为50 mg/d~100 mg/d,最大剂量不能超过600 mg/d。对于Ccr>20 ml/min的患者,应禁用。同时,在使用时应定期检查肝肾功能和血常规,同时避免与硫唑嘌呤联用。

 

1.1.3 非布司他

 

非布司他的用量一般为20 mg/d~40 mg/d,必要时可达80 mg/d。但是对于难治性痛风患者,建议从小剂量开始治疗,逐渐摸索药物剂量。非布司他对于轻中度肾功能不全者安全有效,无需调整剂量,且耐受性良好。对于不适合别嘌呤醇的患者疗效确切,且安全、耐受性良好。但是,部分患者会发生一过性转氨酶升高,因此在使用过程中注意监测。

 

1.1.4 兼有降尿酸作用的药物

 

对于合并有高血压和高血脂的痛风石痛风患者,可使用一些兼顾降尿酸和降血压、降血脂的药物,例如氯沙坦、氨氯地平和非诺贝特。

 

1.2 降尿酸药物联合使用

 

对于药物单药治疗疗效不好的患者,可以选择药物联合使用。假设别嘌呤醇或苯溴马隆单药治疗,降尿酸效果不理想,可选择别嘌醇和苯溴马隆联合使用。如果非布司他疗效不好,可以逐渐加用小剂量苯溴马隆。一般原则是先使用单药治疗,如果疗效不好,再选择联合治疗。如果别嘌呤醇疗效不好,可加用雷西纳德进行治疗。尽管目前雷西纳德在国内没有上市,但现阶段开展的临床治疗显示,别嘌呤醇加用雷西纳德,对于降尿酸的达标率有明显改善。最后,如果患者难以达标,是否可以将非布司他、别嘌呤醇和苯溴马隆3种药物联合使用?理论上来说并不可行,因为非布司他和别嘌呤醇的作用机制有共同之处;但是日本的一个病例显示,使用3种药物联合治疗老年肾功能不全痛风患者,其尿酸逐渐下降,实现达标,痛风石也逐渐溶解消退(图4),显示这3种药物联用对于治疗难治性痛风的可行性。

 

图4 三联药物治疗难治性痛风患者其痛风石逐渐消退溶解

 

1.3 新型生物制剂(尿酸酶)

 

对于难治性痛风患者,如果使用传统药物治疗效果欠佳,可考虑使用尿酸酶制剂。目前,EULAR指南推荐其作为难治性痛风二线用药,用于常规降尿酸药物无效或不耐受的慢性痛风患者。有研究使用尿酸酶治疗慢性难治性痛风患者痛风石的疗效,以治疗第3、6个月尿酸<300 μmol/L作为应答标准,结果显示,应答组痛风石完全溶解比例为34.8%,非应答组比例为11.6%,对于治疗反应良好的痛风患者,尿酸酶可以快速溶解痛风石(图5)。不过,对于痛风急性发作和有输血反应的患者,使用前需预先给抗组胺药和糖皮质激素。

 

图5 对于治疗反应良好的痛风患者,普瑞凯希可以快速溶解痛风石

 

2.

 

强化患者教育,促进生活方式改变

 

对于患者的教育,2016年EULAR痛风推荐了三项重要原则,包括:

 

⑴重视患者教育——对每位痛风患者,均应使其充分了解本病的病理机制、有效治疗方案的存在、相关并发症以及管理急性发作的原则;

 

⑵对每位痛风患者给予关于生活方式的建议;

 

⑶对每位痛风患者全面筛检相关合并症及心血管风险因素。

 

3.

 

强化慢病管理

 

由于网络的发达,痛风患者慢病的管理变得更加普及和简便。网络平台赋能,使风湿科医生高效、低时间成本管理患者成为可能。通过网络平台普及疾病基本知识,是患者依从性与疗效保障的基础。同时,由于痛风患者普遍存在不痛不治的问题,因此以患者非理性为代表的行为学特征也应该引起医生的关注。总之,痛风慢病管理的四原则,就是可触及、个体化、有限干预和达标循环。

 

 
 
 

综上所述,今天我们讨论的难治性痛风,主要是由于患者对传统降尿酸方案无效或不耐受,导致尿酸无法达标。对于该类疾病,可供使用的药物选择并不多,因此需要充分利用传统降尿酸药物潜力,合理联用降尿酸药物,显著提高尿酸达标率。尿酸酶制剂可快速降低尿酸,溶解痛风石,目前正在进行临床试验,疗效可期。除了药物治疗以外,临床医生应该充分利用网络平台,强化痛风患者教育,提高依从性,同时加强患者慢病管理,以改善治疗效果和预后。

 
 
 

 

 

本文根据中南大学湘雅二医院的凌光辉教授在2019风湿年会上的报告视频整理

 
 
 

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