新冠一周进展报告丨首次发现新冠患者复阳的潜在机制；新冠病毒可有效感染小肠上皮细胞
来源：风湿界 作者：风湿界
新冠病毒的传播及临床特征分析
1. COVID-19患者抗体应答100%阳性
4月29日，重庆医科大学及重庆大学等多单位合作在Nature Medicine在线发表题为“Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients with COVID-19”的研究论文，报告了285例COVID-19患者对SARS-CoV-2的急性抗体反应。在症状发作后的19天内，100%的患者抗病毒免疫球蛋白G（IgG）检测呈阳性。IgG和IgM的血清转化同时发生或逐次发生。血清转化后6天内IgG和IgM滴度均达到稳定。 该研究数据表明，针对COVID-19的病毒特异性抗体检测可能很重要：（1）作为核酸检测的补充，可用于诊断RT-PCR结果为阴性的可疑病例，以及（2）调查近距离接触者的无症状感染。借助血清学检测尽早确认可疑的COVID-19病例可以减少重复采样期间的暴露风险，并节省宝贵的RT–PCR检测。 该项研究系统分析新冠病毒感染后机体抗体产生规律，同时也表明抗体检测可以作为核酸检测的补充辅助COVID-19诊断，尤其是对疑似病例的尽早确诊以及SARS-CoV-2的真实感染流行情况调查大有帮助。
2. 儿童感染率最低，社会隔离措施控制了新冠肺炎大规模暴发
4月29日，复旦大学、美国东北大学等多机构共同合作在Science在线发表题为“Changes in contact patterns shape the dynamics of the COVID-19 outbreak in China”的研究论文，发现在COVID-19社会隔离的期间，每天的人群联系减少了7~8倍，大部分互动仅限于家庭。该研究发现，0~14岁的儿童比15~64岁的成年人更不容易感染SARS-CoV-2（比值0.34），而65岁以上的人更容易感染SARS-CoV-2（比值1.47）。基于这些数据，研究人员建立了一个传播模型来研究社会隔离和学校关闭对传播的影响。该研究发现，仅在暴发期间，中国实施的社会隔离就足以控制COVID-19。主动关闭学校并不能自行中断传播，但可以将高峰发病率降低40%~60%，并延迟流行。
3. 新冠病毒可能通过气溶胶传播
4月27日，武汉大学及香港中文大学等多机构合作在Nature发表题为“Aerodynamic analysis of SARS-CoV-2 in two Wuhan hospitals”的研究论文，结果表明人民医院的ICU、CCU和普通病房，方舱的患者大厅，空气中几乎检测不到SARS-CoV-2，但ICU内的沉淀样本和方舱医院病人厕所的空气样本检测呈阳性。方舱MSA的空气中SARS-CoV-2在疫情期间比人体内的浓度高，但在患者数量减少和严格消毒后转为阴性。在医院之外的公共区域，如居民住宅和超市，SARS-CoV-2 RNA的浓度整体不高。但是，在两个有大规模人群通过的地方，包括靠近上述其中一座医院的室外空地，SARS-CoV-2 RNA的浓度依然较高。作者认为这些拥挤区域内感染了SARS-CoV-2的个体可能促成了病毒气溶胶的产生。总之，公众环境总体安全；房间通风、开放、正确使用和消毒厕所可有效限制SARS-CoV-2的气溶胶传播；无症状携带者的人群聚集是空气中SARS-CoV-2的潜在来源；病毒气溶胶沉积在防护服或地板表面及其随后的再悬浮是一个潜在的传播途径。
4. 首次揭示新冠患者血浆代谢组学及脂质组学的变化
4月20日，中科院武汉病毒所、武汉金银潭医院等多单位合作在National Science Review在线发表题为“Plasma Metabolomic and Lipidomic Alterations Associated with COVID-19”的研究论文，该研究对一群经历了不同症状的COVID-19患者进行了血浆靶向代谢组学和脂质组学分析。发现这些COVID-19患者的代谢物和血脂变化与疾病进程具有明显的相关性，表明COVID-19的病情发展影响了患者的全身代谢，尤其是TCA循环的苹果酸和尿素循环的氨基甲酸酯磷酸，分别揭示了能量代谢和肝功能障碍的改变。应当指出的是，与轻度患者相比，致命患者的氨基甲酸酯磷酸盐被显著下调。更重要的是，不仅由GMP合酶而且由CD39和CD73介导的鸟苷一磷酸（GMP）在健康志愿者和COVID-19患者之间以及轻度和致命组之间都发生了显著变化。另外，在COVID-19患者中观察到血脂异常。总体而言，已发现代谢紊乱的模式与COVID-19的进展和严重程度一致。
新冠病毒机制研究进展
1. 新冠病毒可有效感染小肠上皮细胞
5月1日，Mart M. Lamers等人在Science线发表题为“SARS-CoV-2 productively infects human gut enterocytes”的研究论文，该研究共聚焦和电子显微镜证实，在人类小肠类器官（hSIOs）中，肠细胞很容易被SARS-CoV和SARS-CoV-2感染。 因此，可以检测到显著滴度的感染性病毒颗粒。mRNA表达分析显示SARS-CoV-2强烈诱导通用病毒反应程序。因此，肠上皮支持SARS-CoV-2复制，而hSIOs可作为冠状病毒感染和生物学的实验模型。
2. 解析新冠重要药靶RNA复制酶结合瑞德西韦的结构并揭示其抑制机制
5月1日，中科院上海药物所徐华强、许叶春，浙江大学张岩及清华大学张抒扬共同通讯在Science在线发表题为“Structural basis for inhibition of the RNA-dependent RNA polymerase from SARS-CoV-2 by remdesivir”的研究论文，该研究确定了SARS-CoV-2 RdRp复合物的自然形式或与模板引物RNA和抗病毒药物Remdesivir的两个冷冻EM结构。复合物的结构表明，部分双链RNA模板插入了RdRp的中央通道，在其中Remdesivir被掺入到第一个复制的碱基对中并终止了链的延长。该结构为病毒RNA复制的工作机制提供了重要的见识，并为对抗病毒感染的药物设计提供了合理的模板。
3. 首次绘制出新冠病毒蛋白相互作用图谱
4月30日，David E. Gordon等近百位研究人员通力合作在Nature在线发表题为“A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing”的研究论文，在人体细胞中克隆、标记和表达了29种SARS-CoV-2蛋白中的26种，并使用亲和纯化质谱（AP-MS）鉴定了与每种蛋白物理相关的人类蛋白，从而确定了332种高信度SARS -CoV-2-人蛋白-蛋白相互作用（PPI）。其中，该研究确定了66种可药物化的人类蛋白质或宿主因子（29种FDA批准的药物，12种临床试验的药物和28种临床前化合物）。在多个病毒测定中筛选这些子集，确定了两套具有抗病毒活性的药理剂：mRNA翻译抑制剂和Sigma1和Sigma2受体的预期调节剂。对这些宿主因子靶向剂的进一步研究，包括与直接靶向病毒酶的药物联合使用，可能会导致产生治疗COVID-19的治疗方案。
4. 首次发现新冠患者复阳的潜在机制：新冠病毒都隐藏在了肺中
4月28日，陆军军医大学及南方医科大学联手合作在Cell Research发表题为“Pathological evidence for residual SARS-CoV-2 in pulmonary tissues of a ready-for-discharge patient”的研究论文，该研究对死于心血管意外的COVID-19患者（鼻咽拭子样本进行的三个连续PCR检测表明SARS-CoV-2阴性）进行了死后病理学研究。 病理检查显示，SARS-CoV-2-病毒残留在肺细胞中，并且是由病毒引起的肺部病理变化，而这也说明，鼻咽拭子阴性结果可能无法反映病毒在肺组织中存在。因此，强烈建议出院患者对支气管肺泡灌洗液中的SARS-CoV-2核酸进行PCR检测，延长检疫时间，并及时对出院患者，尤其是患有基础疾病的老年患者进行后续医学检查。
5. 肠道菌群可能是健康人群易感新冠肺炎并发展为重症的重要因素
4月22日，西湖大学郑钜圣、郭天南，及中山大学陈裕明合作，在 medRxiv上发表题为“Gut microbiota may underlie the predisposition of healthy individuals to COVID-19”的研究论文。研究构建了一个基于20个预测重症新冠肺炎患者的血液生物标志物的蛋白质组风险评分系统，并发现重症新冠肺炎患者高风险评分与促炎症因子呈正相关，而后者与人体的肠道菌群密切相关。因此，研究人员构建了人体肠道菌群与重症新冠肺炎之间的联系。该研究提供了一个新的见解：肠道菌群可能是健康个体对新冠肺炎易感性的基础。更重要的是，该研究发现的核心肠道微生物特征和相关代谢产物可能作为潜在的预防易感人群的的靶标，也可以作为新冠治疗药物开发的潜在靶标。
新冠病毒防治新进展
1. 托珠单抗能有效治疗新冠肺炎重症患者
4月30日，安徽省立医院呼吸与危重症医学专家徐晓玲教授与中国科大生命科学与医学部魏海明教授团队合作在PNAS在线发表题为“Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab”的研究论文，研究共观察了21例最早使用托珠单抗的新冠感染者的临床疗效。在使用托珠单抗前均有1周的常规治疗史，但症状并未改善，在予以托珠单抗治疗后的第一天，所有患者的体温均恢复正常，而后保持平稳，随后几天临床症状明显缓解。大部分患者呼吸功能有一定程度的改善，胸闷减轻。75%的患者在5天内下调了吸氧流量，外周血氧饱和度保持稳定。2例在给予托珠单抗后的5天内撤离了呼吸机。外周血淋巴细胞数、C反应蛋白等炎症指标大部分在5天内恢复。所有患者均已出院，使用托珠单抗后平均住院时间15.1天。且在治疗过程中没有出现药物不良反应和继发性肺部感染。不过，由于该研究不是随机双盲试验，故有必要进行更多的临床试验，验证托珠单抗的临床作用。
2. 重组ACE2免疫球蛋白（ACE2-Ig）有效中和SARS-COV-2感染
4月27日，Nature Communications在线发表了第二军医大学胡适副教授、雷长海教授课题组的最新研究成果，题为“Neutralization of SARS-CoV-2 spike pseudotyped virus by recombinant ACE2-Ig”， 研究构建了ACE2-Ig和mACE2-Ig两种融合蛋白，且均对SARS-COV与SARS-COV-2有显著的中和作用。同时，融合蛋白在血浆中具有很好的稳定性。本研究基于融合ACE2阻断SARS-COV-2分子机制，作为诊断及治疗有巨大意义。
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